Penyebaran penyakit kaki dan mulut kepada manusia umumnya dilakukan melalui pengambilan susu dari haiwan yang tercemar tanpa direbus atau pasteur terlebih dahulu.
Penyakit kaki dan mulut masih boleh menjangkau manusia apabila luka terbuka pada kulit dan luka ini bersentuhan dengan rembesan haiwan tercemar, seperti najis, air kencing, darah, kahak, bersin, susu atau air mani.
Walaupun manusia boleh mengangkut virus kaki-dan-mulut di tangan, ketika mengendali haiwan, mereka dapat tercemar dengan penyakit kaki dan mulut, tetapi manusia tidak.
Manusia hanya tercemar dengan virus kaki dan mulut apabila ia dapat menembusi organisme manusia melalui luka terbuka, atau melalui makanan.
Makan daging haiwan yang tercemar dengan penyakit kaki dan mulut tidak ideal, tetapi jarang dapat menyebabkan penyakit kaki dan mulut pada manusia, terutama jika daging telah dibekukan atau diproses terlebih dahulu.
